Van Looyova kariéra odstartovala už na začátku padesátých let a už v roce 1956 si dojel pros stříbrnou medaili na světovém šampionátu v Kodani. Porazil ho jen jeho krajan a lídr belgického týmu - Rik Van Steenbergen. O devět let staršímu Van Steenbergenovi se přezdívalo Rik I. a Van Looyovi Rik II., ale na konci kariéry svého předchůdce dokázal v některých ohledech překonat. 

V roce 1961 se stal prvním cyklistou historie, který vyhrál všech pět monumentálních klasik, Což se dodnes podařilo jen třem cyklistům historie, není náhoda, že jsou to zrovna tři nejlepší klasikáři všech dob, kromě Van Looye to dokázali Roger De Vlaeminck a Eddy Merckx. Monumentů vyhrál celkem osm. Ale prestiž klasik, které dnes nazýváme monumenty, nebyla tehdy stejná jako dnes a velkých závodů bylo víc. Van Looy je vyhrál všechny, například Gent-Wevelgem ovládl třikrát, Paříž-Tours a Paříž-Brusel dvakrát. 

Záznamy o celkovém počtu vítězství se značně liší, někteří historici totiž počítají i kritéria, někteří ne, takže na jedné straně se mluví o více než čtyřech stovkách triumfů, na straně druhé uvádí procyclingstats.com číslo 161 profesionálních vítězství. Přesto je to mimořádně vysoké číslo, Van Looy totiž nebyl jen specialistou na klasiky, ale dokázal vítězit i ve spurtu pelotonu. Vyhrál osmnáct etap na Vueltě, dvanáct etap na Giro d'Italia a sedm na Tour de France. V historické tabulce počtu vítězství v etapách Grand Tours je s 37 triumfy šestý. 

Van Looy byl tvrdým lídrem a opravdovým vůdcem svých týmů, který zefektivnil práci domestiků. Vyžadoval úplnou poslušnost týmových kolegů a místo sportovního ředitele často sám rozhodoval o taktice, výběru závodníků a odměnách. Po skončení aktivní kariéry se stal týmovým manažerem, přispíval do novin a magazínu jako expert a vedl Vlámskou cyklistickou školu v Herentalsu, kde žil a 18. prosince zemřel, pouhé dva dny před 91. narozeninami.